人类重大传染病病理机制方向包含以下四个核心课题：

（1）人畜重大共患传染疾病病理生理机制的研究和诊断与治疗技术研究。该研究方向以结核病为核心，通过基因分析技术、分子生物学、细胞生物学及免疫学等多种技术手段，以细胞系、原代分离细胞、斑马鱼和小鼠为细胞及动物模型，研究结核病免疫病理和易感性机制、探索结核分枝杆菌感染及耐药机制。发现结核病诊断新生物标识物及治疗靶点，建立结核病诊断与治疗新方法。

（2）耐药结核病细胞治疗技术的探索性和先导性临床前研究。耐药结核病细胞治疗技术的探索性和先导性临床前研究。该研究方向以耐药性结核病为核心，从细胞治疗角度，通过基因编辑和预处理等多种技术手段，在体外细胞水平和体内动物模型层面上，建立间充质干细胞免疫赋能技术体系，明确间充质干细胞增强机体巨噬细胞抗感染能力并分析其机制，探讨间充质干细胞应用于耐药性结核患者治疗的关键技术参数。

（3）肠道微生物在结核病干预方面的研究。该方向主要研究微生态与结核病病理机制、微生物菌群失调对结核分枝杆菌相关先天免疫反应的影响，进行可用于结核病预防和干预的益生元和益生菌的开发，探讨肠道菌群与肺菌群在结核病病理生理发展中的相关性及相互作用，从而阐明肠-肺轴在结核病发病和治疗中的作用。

（4）地方性重大感染性疾病诊断与治疗新技术研究。该方向主要围绕着新冠病毒、抗生素耐药菌、布鲁氏病、非洲猪瘟病毒等人、畜本地及全球重大传染病开展病原基因组分布、进化及变异分析，抗生素耐药性发生分子机制研究，应用分子生物学、免疫学及生物传感技术建立快速、灵敏、多靶标新型检测技术，同时通过机制研究探寻新的治疗靶点并开发新治疗技术。

主要地域性罕见病病理机制研究方向包含以下三个核心课题：

（1）地域性神经系统和代谢性罕见遗传病的筛查和致病基因鉴定。实验室团队通过与山西省临床医院的深度合作，不断开展山西省罕见遗传病的筛查和鉴定工作，从临床和既往病例资料中重点筛查和鉴定神经系统和代谢紊乱相关的罕见病，着重搜集诊断不明确或病因不明的，且具有家系遗传特征的遗传病例和遗传家系；对搜集到的遗传病先证者和家系个体进行全面的遗传学和临床表征分析；通过高通量测序技术、一代测序验证和遗传变异致病性预测等方法对潜在致病基因进行鉴定。

（2）神经系统和代谢相关罕见病病理机制的研究。针对筛选和鉴定的神经系统和代谢罕见病的家系，进行相关样本库的建设；通过多组学联用、多重网络映射和基因互作对突变基因缺陷及其后果进行评估；应用多种基因编辑技术和建模手段，在相关细胞系和原代细胞，以及小鼠和斑马鱼等材料上建立各种神经系统和代谢罕见病的细胞和动物模型；通过细胞生物学、生物化学、现代显微成像技术、多组学网络分析等手段细致阐明相关疾病的分子和细胞病理机制。

（3）神经系统罕见遗传病分子诊断技术和新干预技术的开发。结合分子细胞病理学机制的研究结果，鉴定相关疾病具有诊断潜力的分子及其特征，并在此基础上开发相关疾病的新型诊断方法和技术；应用基础研究建立好的动物和细胞模型，开展新型孤儿药的筛选、评价和临床前研究；应用动物和细胞模型，开展基于基因治疗为基础的罕见病新干预技术的研制和开发，及临床前研究。

干细胞相关基础与应用研究方向包含以下三个核心课题：

（1）干细胞异质性及命运决定机制研究。该研究方向主要是围绕细胞异质性及由异质性导致的细胞命运轨迹的差异，以及多能干细胞分化或重编程为特定类型细胞的命运决定机制。课题组自主建立了基于CRISPR/Cas9的全基因组筛选技术、谱系示踪技术、基因编辑技术等，系统性筛选细胞分化或重编程过程的关键命运决定因子，并阐明其基因调控网络。从胚胎干细胞内外胚系分化、全能干细胞重编程等角度，探究胚胎早期发育的命运决定机制。

（2）功能性间充质干细胞制剂的制备及其临床前研究。该方向围绕降低间充质干细胞异质性、提高其针对特定疾病的治疗能力的临床前研究，以及间充质干细胞体外培养及保存展开研究，旨在提高间充质干细胞治疗效率，推进细胞治疗相关技术产业发展。课题组利用小分子化合物筛选、全基因组筛选技术等前沿基因工程技术，鉴定影响间充质干细胞衰老、分化及赋能的关键调控因子，并对间充质干细胞进行赋能修饰，提高间充质干细胞对由感染性疾病导致的损伤组织的趋化性及修复能力，建立功能性间充质干细胞制备技术和疾病治疗效果临床前评价体系，解决临床前技术瓶颈。

（3）肿瘤干细胞的干性调控机制和靶向干预策略。化疗是肿瘤患者的主要治疗手段，其预设靶点是分化的肿瘤细胞，它们构成了大多数呈现高增殖率的肿瘤组织。而在治疗中保持静息状态的肿瘤干细胞则是肿瘤耐药和复发的主要原因，因此，肿瘤干细胞以及肿瘤细胞的干性调控机制是肿瘤药物研发领域最关注的科学问题，而靶向肿瘤干细胞的干预策略是解决肿瘤临床治疗瓶颈的关键途径。课题组利用细胞生物学、生物化学、多组学联用、质谱分析等多种手段鉴定了多种肿瘤干细胞表面特异性的标志蛋白，并揭示其促肿瘤机制，为肿瘤干细胞理论研究在临床医学中的应用提供科学依据；同时围绕我省经济发展的重点，以地方特色资源为原料，针对自主鉴定到的肿瘤干细胞分子靶标，以基因工程、蛋白质工程、计算机辅助小分子药物虚拟筛选等为技术手段，开发抑制肿瘤干细胞的天然小分子药物，提升山西特色中药和农产品的附加值，为地方经济转型做出贡献。

撰稿人：李建国

二审：张立超

三审：吴长新