山西大学生物医学研究院张立超副教授团队在肿瘤相关巨噬细胞通过激活GRP78的表达来调节结肠癌化疗耐药的机制研究方面取得重要进展，相关成果于9月1日以《肿瘤相关巨噬细胞通过CCL17/ CCL22-CCR4-ATF6-GRP78轴促进MRP1膜转位从而导致结直肠癌5-氟尿嘧啶耐药》（Tumor-associated macrophages confer colorectal cancer 5-fluorouracil resistance by promoting MRP1 membrane translocation via an intercellular CCL17/CCL22–CCR4–ATF6–GRP78 axis）为题发表在《细胞死亡&疾病》上，为肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤耐药性的重要调节因子提供了直接证据。

结直肠癌(CRC)是全球第三大恶性肿瘤，在化疗过程中，患者对相关药物产生的获得性耐药往往会导致治疗失败，而能量依赖性转运蛋白的表达和膜易位是获得性耐药产生的主要原因，这些转运蛋白能够将药物从细胞中排出，从而达到使细胞耐药的目的，改变这些转运蛋白在肿瘤细胞膜表面的表达是改善患者耐药的重要方式之一。

张立超副教授团队长期关注内质网分子伴侣——葡萄糖调节蛋白78 (Glucose-regulated protein 78, GRP78)在肿瘤发生发展过程中的调控作用。由于肿瘤细胞的异常增殖特性，肿瘤微细胞往往经历缺氧、酸性和葡萄糖缺乏等的微环境（TME），进而导致内质网应激，从而激活GRP78表达。高表达的GRP78往往参与多个方面的肿瘤恶性转化，尤其是针对肿瘤耐药方面的研究，多有报道，但关于GRP78对药物转运蛋白的调控尚缺乏深入探究。

在本研究中，首先收集了未经过化疗的结直肠癌患者和接受了标准FOLFOX4化疗方案后复发的结直肠癌患者的组织，发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的浸润与结直肠癌耐药呈正相关性。接下来进行了转录组分析，发现GRP78可能在TAMs分泌组介导的CRC对5-FU耐药中发挥重要作用。随后通过分子和细胞方法以及小鼠模型来验证发现，TAM能够通过CCL17/CCL22-CCR4通路促进肿瘤细胞内GRP78的表达，高表达的GRP78进一步结合多要耐药蛋白MRP1，并促进其膜转位，从而促进肿瘤化疗耐药。

该研究首次揭示了肿瘤微环境下GRP78高表达的另一重要诱因——TAM，同时还是发现了GRP78参与肿瘤药物外排调节的直接证据——MRP1，明确了GRP78是TAMs与MRP1介导的肿瘤耐药之间的重要中间体。

撰稿人：刘雅宁

二审：张立超

三审：吴长新